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在苏联毁约撤走专家之后，我国决心自力更生突破尖端技术，进一步明确了大力协同、集智攻关的指导思想。1962年11月3日，毛泽东在罗瑞卿关于建议成立中央15人专门委员会的报告上批示：“很好，照办。要大力协同做好这件工作。”此后，周恩来担任中央专门委员会主任，加强了对尖端技术攻关的领导，集中了各有关方面的主要力量，卓有成效地组织了全国大协作。周恩来说：我们发展尖端事业不同于资本主义国家，我们要发扬社会主义制度的优越性，要组织全国大力协同，从科研一开始就组织协作。要发扬风格，通用的技术不要保密，不要有门户之见，要拧成一股绳。有关工业部应当分别组织联合设计，否则各部都自己搞，来个万事不求人，是什么也搞不出来的。他还多次强调，有关部门要做到有人出人，有力出力，共同攻克技术难关。张作文：《周恩来关于发展国防尖端事业的若干思想》，《业绩·方略情怀》第250页。从中央15人专门委员会成立到第一颗原子弹爆炸试验，周恩来亲自主持召开了9次专委会议，及时协调解决了生产、科研和建设中的一系列问题。据统计，这个时期，共有26个部、委（院）和20个省、市、自治区的900多家工厂、科研机构和大专院校联合起来，扭成一股劲，共同为第一颗原子弹的研制进行科技攻关、设备制造和材料生产，解决了近千项重大课题。可以说，每一次原子弹、氢弹、导弹、人造卫星的试验所取得的成功，都是全国大力协同、集智攻关的结果。钱学森说：“那是中央专委的决定，要哪一个单位办一件什么事，那是没有二话的。”“好多协作都是这样办的，有时候铁路运输要车辆，一道命令，车就发出来了。没这套怎么行呢！千军万马的事，原子弹要爆炸，导弹要发射了，到时候大家不齐心怎么行呢！按电钮那么好按呀？按一下全国都有影响，都要跟上动作啊！”钱学森：《周总理让我搞导弹》，《不尽的思念》第291页。
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一次试验、全面收效
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发展科技、突破尖端是需要花钱的。1952年，周恩来开始酝酿研制原子弹、导弹，写信给竺可桢征求意见，竺可桢认为研制原子弹、导弹必须具备的条件之一是要花大钱，动一动都要以亿元来计数。尽管新生的中华人民共和国百废待举、资金短缺，但是为了国家和人民的整体利益和长远利益，即使束紧裤带，也要把原子弹、导弹搞出来，正如后来陈毅所表示的那样，脱了裤子当当，也要把我国的尖端武器搞上去。
同时，我们也不能脱离国力条件，任意地花大钱搞尖端。我们要在国力许可的范围内突破尖端，尽可能少花钱，多办事。
对此，周恩来的指导思想是一次试验，全面收效。
1964年11月2日，周恩来在听取首次核试验汇报时指出，我国的核试验不要多，搞一次试验就要取得尽可能多的资料，要做到一次试验全面收效。1965年3月20日，周恩来主持中央专委会研究了第二次核试验准备工作。周恩来在会上强调指出：这次试验一定要准备好，要吸取上次核试验的经验，更周到、更细致、更妥善地做好全面安排。在效应试验上，要搞清楚在空中、地面各种条件下杀伤和被破坏的威力半径。总之，凡是通过试验应该得到的数据和资料都要得到。中国反对核讹诈和核威胁，不主张搞几百次核试验，因此我们的核试验都要从军事、科学、技术的需要出发，做到一次试验全面收效。《当代中国的国防科技事业》（上），第264、 243页。
我国第一次核试验按照周恩来的要求，在测试和“效应”方面实现了军用、民用“多方收效”。我国第一次核试验只花了几十亿人民币，而美国第一次核试验花了几百亿美元。周恩来说，我们是后来居上，也应该后来居上，因为人家已经为我们探了路。
周恩来确定的“一次试验全面收效”的方针，适合中国国情，体现了我国研制核武器的根本目的。遵循这一方针，我国从1964年第一次核试验以来共进行了30多次核试验，较之美国的800多次和苏联的600多次，我国核试验的次数是很少的。但是，我国核试验的效益是相当高的。钱学森说：“我们搞‘两弹’花钱比外国少，因为有党的领导，具体就是周恩来总理和聂帅在领导我们。再就是中国科技人员的优秀品质，所以完成了这个任务，损失最小、花费最少。”钱学森：《周总理让我搞导弹》，《不尽的思念》第291页。
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面向生产、积极转化
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发展科技、突破尖端是为国防建设、经济建设服务的，是为了实现国家富强。怎样处理好发展科技、突破尖端与国防建设、经济建设之间的关系？周恩来的指导思想是面向生产、积极转化。
科学技术是生产力。但是科学技术没有与生产实践结合之前还是一种知识形态的生产力，只有当它在生产实际中得到应用才转化为直接的生产力。1956年9月，周恩来在党的八大会议上指出：“科学研究工作应该同国家的各项建设工作、特别是经济建设工作密切结合起来。”《周恩来经济文选》第319页。全国人大一届四次会议上，周恩来又说：“生产对于科学是基本的推动力量。”“科学技术研究的基本任务，是为了发展生产，同自然界做斗争。”同上书，第360—361页。
怎样实现科学技术研究向生产的积极转化？周恩来提出实行三种形式的“三结合”。其一，是实行三种人的“三结合”，即“领导、专家、职工群众”相结合，或者说“干部、科技人员、工人”相结合。他认为这样可以群策群力，大力发展我们的生产、发展尖端技术。其二，是实行从科研到实际应用过程三个阶段的“三结合”，即“使用、生产、科研”相结合。国防工业要使用第一，科研、生产要为使用着想。使用要求的不断提高，就决定了科研、生产也要不断地提高。其三，是实行第三个方面的“三结合”，即“科研、教学、生产”相结合。科学技术知识只有通过教学传授为劳动者所掌握才能向生产转化。所以，他认为发展教育也是一个中心任务。
恩格斯在《反杜林论》中说：“暴力的胜利是以武器的生产为基础的，而武器的生产又是以整个生产为基础，因而是以‘经济力量’，以‘经济情况’，以暴力所拥有的物质资料为基础的。”《马克思恩格斯选集》第三卷，第206页。人民出版社1972年版。周恩来认为，发展科技、突破尖端既要重视向国防工业的生产、向武器的转化，也要重视向民用工业的生产、向经济实力的转化，并要处理好两种转化之间的关系，相互促进。首先，搞尖端科技要考虑平战结合、军民两用。周恩来提出：“尖端和国防是密切联系在一起的，作战用在战争上，不作战就可用在和平建设上。”《周恩来经济文选》第404页。其次，突破尖端科技必须以工农业生产、以经济建设为基础，脱离基础也可能单独搞一项，但那是不能持久的。“我们在尖端技术上要像攀登珠穆朗玛峰那样前进，这就需要提高我们的工业水平。必须在好的农业基础上、好的工业水平上，尖端技术才能突破，不然是不可能的。”《周恩来经济文选》第426页。再次，在“两弹一星”的每次试验中，一定要结合工业生产进行检查和总结经验。周恩来说，从元件、材料到机器，哪个没过关，哪个有问题，都要总结经验，这样对工业的提高大有好处。最后，抓尖端科技一定要密切联系和促进整个工业、整个国民经济的发展。在我国掌握了原子弹、氢弹核武器后，周恩来指示：二机部不光是爆炸部，而且要搞核电站。后来，周恩来又嘱咐：要抓住工业，抓住基础工业推动我们国家工业进步。否则，虽然搞出几样试验（指导弹、原子弹、卫星），但是工业没有提高，两头都不踏实。尖端要抓上去，总结提高，推动基础工业发展，互相促进，不断转化。我们要做好这件转化工作。
面向生产，积极转化，成果显著。我国“两弹一星”尖端科技的发展，带动了信息工程、系统工程、遥测、遥感、遥控、复合材料、精密加工、自动控制、仿真等高、新技术的发展；带动了数学、物理学、化学等基础学科和力学、电子学、光学、声学、空气动力学、水动力学等技术科学的发展；促进了冶金、机械、能源、交通、化工、纺织、轻工等传统产业技术水平的提高。
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周到细致、稳妥可靠
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孔夫子曾说：“临事而惧，好谋而成”。《论语·述而》。在革命战争时期，毛泽东曾提倡临事而惧的精神。在国家建设中，周恩来说：“我们这样一个人口多、经济落后的国家要在经济上翻身，这是一个艰巨的任务。我们应该有临事而惧的精神。”《周恩来选集》下卷，第409页。周恩来抓水利、“上天”两件大事时，尤其重视临事而惧的精神。
周恩来抓“上天”即“两弹一星”的尖端科技，临事而惧的精神具体化为“严肃认真，周到细致，稳妥可靠，万无一失”的16字工作指导方针。在“两弹”试验基地，工作者们用精心选出的彩色石块拼成这16个大字，镶嵌在各工号的戈壁滩上。这16个大字刻在“两弹一星”的科学家和每一个工作者的心上，是各个基地尖端试验长期遵循的座右铭。
周恩来是何时何地提出这16字方针的？到目前还找不到一份档案材料（不论是周恩来讲话记录，还是周恩来手稿）能确切地解答这个问题。当年参加中央专委会的有关负责人的回忆不尽相同。刘西尧回忆“是周总理在我国准备进行第一次核试验的前夕”提出的。朱光亚说：“国防科技战线上的同志，都牢记1965年5月周总理的十六字教导”。刘杰回忆：“在氢弹的研制过程中，周总理还给我们制定了‘严肃认真，周到细致，稳妥可靠，万无一失’的工作指导方针。”《不尽的思念》第332、 307、 325页。张爱萍说：周总理“对各种试验他都要求做到‘万无一失’，又对如何达到‘万无一失’做了许多具体指示。我和刘西尧同志把恩来同志的指示提取成为一个口号，即：‘严肃认真，周到细致，稳妥可靠，万无一失！’”《我们的周总理》第102页。从已经掌握的文献材料看，张爱萍的说法较为可信。
这概括起来的16字方针，准确地反映了周恩来担任中央专委会主任领导“两弹一星”研制的重要指导思想。
在第一颗原子弹研制过程中，周恩来就多次阐明这一指导思想。1963年3月21日，在第五次中央专委会议上，周恩来指示，二机部的工作要有高度的政治思想性、高度的计划科学性和高度的组织纪律性。1964年7月14日，周恩来针对组织首次核试验预演，要求工作要做细致做周到，防止意外，每个环节都要加强保卫、保密工作。
1965年3月20日，针对第二次核试验准备工作，周恩来强调要吸取上次核试验的经验，更周到、更细致、更妥善地做好全面安排。5月5日，周恩来叮嘱第二次核试验要加强政治，积极谨慎，戒骄戒躁，要特别细心，一点不能疏忽大意。
针对“两弹”结合试验，1966年10月8日，周恩来指出：这次试验，事关重大，不能出乱子。要严格检查，一切工作都要百分之百地保证没有问题才行。10月20日，他又特别强调要保证万无一失。
针对氢弹空爆试验，1967年6月12日，周恩来指出，这次试验又有更新的特点，应认真严肃地对待，切实解决存在的问题。他说，防止意外情况发生，很关键的是保证伞的强度和正常开伞，这个问题必须认真严肃对待。
针对第一颗人造卫星的发射准备工作，1970年4月16日深夜，周恩来叮嘱罗舜初：在发射现场要一丝不苟地进行检查，一颗螺丝钉也不能放过。4月20日，周恩来又提出了这次卫星发射要做到安全可靠、万无一失、准确入轨、及时预报的全面要求。
这16字方针不仅是用来要求尖端科技的队伍，而且，周恩来自己是身体力行的典范。朱光亚回忆说：“每次核试验前听汇报，他总是要仔细地询问可能影响成败的各个关键环节，而且还要求我们把各种不利或意外因素考虑到。例如，弹已挂上飞机后，气象起了变化怎么办？万一弹投不下来怎么办？飞机带弹返回机场时会不会弹又意外地脱钩？这种情况下又应采取什么可靠的保险措施？等等。有时得不到满意的回答，他就暂时休会，给我们一段时间，让我们回去找更多的同志进一步研究，直到有了令人放心的答案后才复会，再审议，作决定。”朱光亚：《我国爆炸第一颗原子弹前后》，《不尽的思念》第307页。
为什么要这样？其一，周恩来认为“上天”同水利一样，“这是关系人民生命的大事”。其二，周恩来说：我们国家穷，做什么事，都要考虑周到。略有失误，都会加重人民的负担啊。
实践证明，“严肃认真，周到细致，稳妥可靠，万无一失”是向尖端进军制胜的法宝。按照它办，就可以避免可能出现的奇灾大祸和巨大浪费，忽略了它，就招致失败。
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循序而进、逐步实现
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合抱之木，起于毫末。周恩来领导国家建设，历来反对急躁冒进，主张按一定步骤扎扎实实地前进。1951年1月12日，在讨论治水问题时，周恩来说：“水利工作要按照步骤，一步一步去做。”“工作中，失去了步骤，失去了联系和配合，是不易做好的。”《周恩来经济文选》第87页。发展科技，突破尖端，也不可能一步登天，需要循序而进，逐步实现。周恩来指出：“科学研究、尖端技术，要循序而进，不可能一步登天，要在一定的基础上逐步往上爬，要有步骤和秩序。登珠穆朗玛峰，也要分几个阶段，一个阶段、一个阶段地上去。不把一个阶段、一个阶段的困难克服，怎么能上去呢？”“当然，我们这样的国家、这样的人民，处在这样的时代，是可以快一点的，也应当快一点；应当有登上珠穆朗玛峰的志向，分阶段地、一步一步地登，总是可以上去的，中间也会有小的跳跃。”周恩来还告诫大家：“原子、电子时代，改变了很多东西，在这个意义上来说，只能是逐步实现，逐步提高，不可能一步攀登高峰，要有个正确的认识。”《周恩来经济文选》第493—494页。
1962年3月21日，我国自行研制的中近程地地导弹首次飞行试验，未获成功。7月13日，在总结经验时，周恩来指出：突破国防尖端技术恰如攀登珠穆朗玛峰，也得分阶段，逐步往上爬。国防尖端技术的综合性和复杂性很强，一定要按照客观规律办事，循序渐进，打牢基础，有步骤地按程序进行。《当代中国的国防科技事业》（上），第72页。几个月后，中央15人专门委员会成立。12月4日的专委会在西花厅举行，周恩来听完汇报后讲了四点：实事求是，循序而进，坚持不懈，戒骄戒躁。此后，这四点成