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中共中央和毛泽东抓住了这个有利时机，指示八路军总部和第一二九师及时向平原分兵，广泛深入地发动游击战争。4月21日，毛泽东、张闻天、刘少奇联名致电朱德、彭德怀和刘伯承、徐向前、邓小平：“在河北、山东平原地区应坚决采取尽量广泛发展游击战争的方针，尽量发动最广大的群众走上公开的武装斗争。”
4月22日，八路军总部令第一二九师主力及第三四四旅一部迅速从太行山向冀南、豫北平原及各铁路沿线展开。
根据中共中央的指示和八路军总部的命令，刘伯承和徐向前、邓小平进行了认真的研究，对新区开辟工作作了具体的分工和规划。并决定加强主力兵团，成立新的第三八五旅，由陈锡联任旅长，谢富治任政治委员，汪乃贵任副旅长，下辖第七六九团、独立团和汪乃贵支队。
4月23日，他们召开了团以上干部会议，传达中共中央和八路军总部的指示，布置部队的展开行动。刘伯承在会上宣布：由副师长徐向前率第七六九团、第六八九团和曾国华第五支队开赴冀南。陈赓率第三八六旅主力进至平汉路西侧的冀豫地区，并相机向豫北发展，旅政委王新亭率第七七一团两个营进至平汉东侧的永年、肥乡、成安一带。陈锡联、谢富治率第三八五旅主力继续活动在正太路以南、平汉路以西地区，并相机分兵向石家庄以东发展。
刘伯承讲完部署，指着挂图上的南宫、邯郸、新乡和石家庄，接着说：“我们这是一个中央突进，两翼配合的部署。背靠太行山、脚踩大平原，三个方向共同努力，加上冀南已有的力量，一定会很快打开一个新局面的。”
接着，邓小平进一步鼓励大家：
“我们只要坚决按中央的方针去办，广泛发展游击战争，发动群众参加抗日武装斗争，建立抗日民主政权，安定社会秩序，就能够得到各阶层人民的拥护和支持，实现平原大发展的目标。”
冀南地区的开辟，刘伯承、邓小平早就投入了一定的力量，也打下了一定的基矗本年初，他们派陈再道、李菁玉率500余人组成的“八路军东进抗日游击纵队”（简称东纵）开赴冀南。
东纵到达冀南后，与先期进入的挺进队汇合，又与中共冀南地方组织取得了联系。针对日军重兵集结徐州、津浦路，冀南暂时主要由国民党游杂武装和伪军控制的局面，遵照刘伯承、邓小平的指示，东纵一手抓群众发动，一手抓非八路军武装的团结和收编，很快形成了敌后抗战的有利形势。
第一步棋是正确解决“巨鹿事件”，在冀南打开了一个缺口。巨鹿是邢（台）德（州）公路上的一个重要城镇，也是八路军进入冀南平原的一个门户，这里日军势力未到，由县保安团和土匪刘磨头两股势力在统治着。双方为了争权夺地，正摆开各千余人的队伍进行火并。东纵以实力为后盾，主动为双方调解。陈再道、李菁玉陈说利害，晓以大义。冲突双方接受了他们提出的三项条件：一、团结起来共同抗日；二、接受共产党和八路军的领导；三、对两部进行改编。在东纵主持下，成立了“巨鹿县战地总动员委员会”，全面开展抗日救亡工作。
“巨鹿事件”解决后，东纵声威大振，各地土匪、游杂武装和伪军纷纷接受改编，计有：冀县土匪金庆江部改编为“东进纵队第二支队”，丘县土匪李景隆部改编为“东进纵队游击第一师”，威县伪军“警备第一旅”改编为“冀南抗日游击独立第二师”等。
东纵以冀南腹地威县为中心，西向平汉，东达津浦，发展十分顺利。陈再道、李菁玉接着移兵北上，与赵云祥、段海洲两部建立了统战关系。赵云祥部号称“河北民军二路”，段海洲部名为“青年抗日义勇军团”，分别盘踞在武邑、衡水、冀县、景县和武强、安平、交河一带，各有人枪1万左右，是冀南地区实力最大的两支游杂武装。陈再道等利用他们吞并和反吞并的矛盾，反复做工作，申明共产党、八路军各方团结，一致对外的主张，促使他们同意由三方组成“冀南军政委员会”，接受共产党、八路军的领导。从此，东纵确立了在冀南各色武装中的领导地位，初步稳定了冀南的局面。
东纵的一连串胜利提高了共产党、八路军的威望，鼓舞了民众的抗日情绪，青壮年纷纷前来投军。东纵以两个老连队为骨干组成了东纵第一团，另以一个老连队为基础扩编成津浦支队，骑兵连扩大为骑兵队。
3月，宋任穷率第一二九师骑兵团进入冀南，加强了冀南的领导和斗争力量。为了巩固与太行山的联系，宋任穷与陈再道合力在平汉路沿线展开，连克宁晋、赵县、藁城、束鹿、新河和广宗、平乡、南和、曲周等县。所到之处，解散伪组织，建立抗日民主政权和战委会，改编保安团队，组织民众游击队。稍后，津浦支队和第五支队东向山东发展，进到高唐、夏津、恩县一带。
短短几个月里，第一二九师东进部队协助中共冀南组织建立了20多个县的抗日政权，正式成立了冀南抗日军政委员会，建立了5个军分区，部队人数由500余发展到1万多。
徐向前的到达，使冀南的游击战争发展到了一个新的阶段。5月2日，徐向前率部进抵南宫，与东纵会合。他听取了东纵司令员陈再道和政治委员宋任穷的汇报，并跟他们研究了下一步的行动。他认为进一步打开冀南局面的关键，是要乘第一二九师主力到来的有利时机，把打击的矛头直接指向日军，拔除南宫以南交通线上的几个日军据点，打开向南发展的通路，提高共产党和八路军的威望，激励民众的抗日热情，促进各色游杂武装和伪军的分化瓦解，加速收编部队的整顿、改造工作。
第一个攻击目标选定了威县。威县距南宫仅70余里，占据该城的日伪军是冀南根据地中心的最大威胁。据侦察查明，威县驻有日军清水大队的一个中队，另有两个中队驻在平乡、南和等地。威县正东百余里外的临清驻有日军高桥大队。徐向前决定：以第六八九团袭击威县，第七六九团和第五支队位于平乡、威县间的高阜镇地区，准备伏击由平乡向威县增援之敌。骑兵团、独立团和东纵一团，伏击可能由临清出援之敌，并相机袭占临清城。
5月9日夜，第六八九团隐蔽接近威县城墙，乘敌人不备，近1个营的兵力用梯子爬进了城。敌人发觉后，仓卒射击，双方在城内展开激烈的巷战。
战至次日中午，第六八九团毙伤日伪军百余人，随后撤出战斗。
威县一战，大大震慑了敌人。威县、临清、南和、平乡据点的日军，纷纷逃向邢台，冀南腹地的日伪军很快被肃清了。
5月11日，发生了“六离会”袭击八路军津浦支队，杀害支队政治委员等24人的严重事件，“六离会”是南宫、清河一带的封建迷信组织，首领李耀庭，多次拒绝八路军团结抗日的建议，操纵、裹胁会众与八路军为敌。当天，徐向前向刘伯承、邓小平和朱德、彭德怀发电报告了事件经过和分化瓦解，孤立、严惩首恶分子的对策。刘伯承、邓小平接到电报后，立即商量回电。“冀南会道门的问题很复杂，向前同志对这个问题抓得很准，我们就是要‘枪打出头鸟’。”刘伯承说。
“这个‘六离会’，肯定有反动背景。他们不抗日，却来打八路军。向前同志这个意见很好，抓桩六离会’的头头，开公审大会，枪毙他几个，以儆效尤”。邓小平表示完全同意。
刘伯承拟了一个回电，发给了徐向前。电报指出：同意你们的措施，必须坚决打击、严惩首恶分子，对被裹胁参加的群众，着重于教育争龋你们可做好准备，待总部答复后，立即行动。
第二天，朱德、彭德怀复电同意采取争取和打击相结合的方针。
徐向前根据第一二九师和总部的指示，派人对“六离会”进行了反复、耐心的争龋但“六离会”上层分子执迷不悟，竟纠集万余会众向八路军部队进攻。徐向前下令反击。“六离会”本来是一群乌合之众，一经八路军痛击，顷刻土崩瓦解。徐向前指示部队展开政治争取工作，绝大多数会众觉醒过来，认清了少数反动头目的真面目。徐向前通过政权机关出面，镇压了一批首恶分子，揭露了他们利用封建会门组织反对八路军、破坏抗战的阴谋。
“六离会”事件的正确处理，在人民群众中产生了良好的影响。
由于进入冀南后连日紧张工作，徐向前病倒了。刘伯承得到报告，立即派师卫生部长钱信忠前往冀南，他交代钱信忠说：“你现在就出发去冀南，负责把徐副师长的病治好。鬼子在平汉路封锁得很严，我派部队送你过路，为了防止万一，给你一部电台，有情况随时与师部联系。”钱信忠应命去了，到冀南后，他精心医治，徐向前很快恢复了健康。
“六离会”事件解决后，徐向前挥师向东、向南发展，连克临清、高唐、夏津、枣强、永年、成安、肥乡等县城，开辟了卫河两岸和漳河以北广大地区，沿途消灭伪军2000多人。
刘伯承、邓小平见出兵平原的中路突进十分顺利，就及时把两翼的部队派出去。6月上旬，王新亭率第七七一团由太行进到邯郸外围，谢富治率汪乃贵支队迸到石家庄外围。3支队伍纵横驰骋，互相配合，完全展开在冀南地区，实现了中共中央开展河北游击战争的构想。
冀南局势的巨大变化，促使了伪军、游杂武装进一步的动荡和分化瓦解。
5月9日，邢台伪治安第一中队中队长李学孔，带领12名士兵，携枪9支，向活动在邢台一带的先遣支队投诚。5月24日，邢台城里又发生了日伪军火并事件，日军歧视伪军，不让伪军进城驻扎，伪军不服，双方由争吵发展到动武。
刘伯承密切注意着伪军的这些动向，他认为，现代战争是政治力和技术力的结合。共产党、八路军应发挥政治上的优势，求得从思想上影响和瓦解敌人，伪军的争取工作是可以取得成效的。伪军里愿意死心塌地当汉奸的，毕竟是少数，其中的大多数，尤其是下级军官和士兵，经常要受日本人的窝囊气，打仗被推到前边当炮灰，平时非打即骂。伪军里只要有一点民族气节的人，总有一天要反正的，即使是日军士兵，随着日军的困难增多和伤亡增大，也会有不少人从厌战、反战发展到临战投降甚至投诚的。
为了推动瓦解伪军的工作，他亲自起草了《争取伪军的几项办法》，要求部队进行“民族教育？？使每一个公民认识当伪军是出卖民族的勾当”，“从多方面尤其是利用亲友关系打入伪军内部？？逐步启发他们公开反正”，“对于顽固的伪军给以消灭性的打击，但对于被俘的人员，即使是官长也不予杀害和侮辱，而应加以优待和教育，以昭示于其他伪军尚有出路。”
各部队根据这个指示加强了伪军工作，取得了明显的效果。冀南和豫北等地的伪军反正的日益增多，日军防不胜防。到9月底为止，先后有十儿批近万人，脱离日伪军阵营，改编为八路军游击部队。
8月7日，水治据点发生了“皇协军”第一军部分官兵击毙军长李福和集体反正的事件。李福和本是土匪出身，曾归附东北军任骑兵师长，抗战爆发后在太行山东麓武安、涉县一带拉起了3000余人的队伍，被蒋介石委任为第一战区第三游击纵队司令。1938年3月，他胁迫部众和邻近的游杂武装5000余人投降日军，成为抗战开始后中国军队第一个投敌的将级军官。李福和的投降使日军喜出望外，华北派遣军加委他为“皇协军”第一军军长。日本方面和德国、意大利驻北平武官称之为“东方佛朗哥”，把他同当时西班牙的法西斯反共头子佛朗哥相提并论。李福和无耻的叛国行径遭到了“皇协军”内广大爱国官兵的反对。师长黄宇宙、吴朝翰和军参谋长徐靖远等积极准备反正，并主动与第一二九师取得了联系。5月间，陈赓率第三八六旅到达武安、涉县，派旅敌工股长潜入黄宇宙部帮助策划起义。7月下旬，刘伯承到达林县第三八六旅旅部。敌工股长带着黄宇宙等指派的代表晋见刘伯承，汇报了起义的打算，请示行动方针和起义后的出路等问题。刘伯承向他们指出：目前起义的时机已经成熟，日军正加紧利用李福和进一步策反平汉路两侧的国民党游杂武装，扩大“皇胁军”实力。举行起义可以有力地挫败日军的这个阴谋。第一二九师第三八六旅主力正集结在林县、邯郸一带，对黄宇宙等在水治驻地起事可以进行策应。起义在行动上要大胆谨慎，关键是把力量组织好，以多对少，以有备对无备，突然发动，一举成功。至于出路问题，完全不必担心。共产党、八路军欢迎一切爱国人士共同一致抗日，部队起义后即可改编到八路军序列中来，一些不愿留下的还可发路费遣返。
黄宇宙等听了刘伯承的指示，深受鼓舞，决心加快起义的行动。8月7日，李福和陪同日军华北派遣军司令部少将高参和“皇协军”日方高级顾问等30余人到水治阅兵，企图进一步拢络军心。黄宇宙等趁机率众举事，击毙了李福和及日军高级军官等，当即宣布投向八路军。
刘伯承得到“皇协军”起义胜利的消息，非常高兴，称赞起义机会把握得好，在日伪中产生了极大影响。随后，他就此写了专题报告，上报八路军总部和中央军委。
对各色游杂武装的收编工作也有了更大的发展。冀南八路军部队的扩大，从一开始就注意大力吸收有抗日热情的农村青年入伍，但主要还是通过争取改造游杂武装和土匪部队来实现的。河北民军第二路司令赵云祥接受冀南军政委员会领导后，不久又反悔，勾结冀察挺进军司令胡和道，挑拨和怂恿已被八路军改编的游杂武装叛乱，公然与八路军为敌。徐向前指挥部队予以坚决打击，歼其大部，其听部葛贵斋等接受改编，大大削弱了反动游杂武装的实力。
5月14日，青年抗日义勇军司令段海洲，慑于赵云祥遭打击的压力，主动要求徐向前收编。徐向前拟将其编为“八路军青年游击纵队”（简称“青纵”），并派李聚奎去担任政委。刘伯承收到徐向前的电报后，赞叹说：“向前有办法，去了不到半个月，就有了两个捷报，增加了4000的抗日力量。”
当即回电：“同意段海洲部编为八路军青年游击纵队，以聚奎为政委，可以朱、彭电令委任，让其宣布显明旗帜，并受一二九师直接领导。”
6月21日，活动在束鹿、晋县、藁城、赵县地区的“民众抗日自卫军”司令赵辉楼要求第一二九师改编。刘伯承接到徐向前的报告后，当即回电同意赵辉楼部3000多人改编为“冀豫游击支队”，纳入第三八五旅序列，赵辉楼任副旅长兼支队司令员。后来，他成为一名光荣的共产党员。
到6月底，冀南地区先后收编和改编了大小数十股土匪、游杂武装和20余县的民团、保安队，总计2万多人。
7月5日，邓小平来到冀南。他立即抓紧进行部队的整编工作和政权建设。整编中，把老部队与新收编的部队混编，老部队作骨干，以老带新。把老部队的副职和机关干部派到新部队中去担任指挥员和政工干部，以便从政治上、组织上加