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这样，沛公刘邦成为项梁手下一员大将。而不久项羽攻下襄邑也还至薛。当陈胜死亡的消息确实之后，项梁尽召诸将还薛，采纳居巢人范增之议，立战国时楚怀王的后裔心为楚王，仍号楚怀王，都盱眙。楚怀王以陈婴为上柱国，项梁号武信君。
立楚怀王后。项梁率军北上救齐赵。在亢父、东阿大破秦军。这时齐军因田间、田都、田角之故，引兵还齐。只有楚军追击秦军。于是项梁下令楚军分军，以刘邦、项羽为帅，率楚军一部攻城阳。刘项二人率军攻下城阳。屠之。然后追击秦军至濮阳东。再次大破秦军。秦军这时得到补充。军势复振，守濮阳、环水。刘项二人不与之战，绕过进攻定陶。定陶未下。放弃，西攻雍丘（今河南杞县）。沛公将曹参大破秦兵，斩杀三川守李由，并俘虏秦侯一人。之后，刘项二人还攻陈留，未下。这时秦将章邯大破项梁于定陶，项梁本人亦战死。刘项二人大惊，两人商量后决定放弃陈留，还军东归。刘项二人分兵，项羽军驻彭城西、吕臣军驻彭城东，而沛公军驻砀。
项梁之死，使诸侯震怖。而秦军更是挟战胜余威常追亡逐北。章邯经过一连番胜利，认为楚国已不足虑，于是北上进攻赵国攻下邯郸后迁其民于河内。而赵军退守巨鹿，章邯率军进围赵王歇与赵相张耳于巨鹿。这时楚怀王把都城由盱眙迁至彭城，并项羽军与吕臣军自将。封项羽为长安侯，任鲁公；封沛公刘邦为武安侯，任砀郡长，将本部兵驻砀。以吕臣为司徒，其父吕青为令尹。经过一番调整之后，楚国局势稳定下来。
赵王与张耳困于巨鹿，遣使至楚向楚国求救。楚怀王经过商议后答应救赵。但为了分散秦军力量，决定派一支部队西向直接攻秦。北路楚军以宋义为主将，西路军以刘邦为主将。约定谁先入关中，谁就是关中王。当时由于秦军军势正壮，楚国上下皆不看好西征，都不愿意领军西征。于是他们以沛公为西征军统帅西征，借口是刘邦为人宽厚，可以减少西进阻力。而项羽则因为叔父之死，积极要求随沛公西征。但楚诸老将皆以项羽为人“僄悍滑贼”及“所过皆残灭”不利于西征为由拒绝了项羽的要求，让他担任北路军的次将北上救赵。
沛公军由砀出兵，北上先行收集陈胜、项梁的散卒。至成阳，与秦军夹壁杠里。沛公军出击秦军，大破秦军，秦将王离逃走。＇接着，沛公引兵西进，遇彭越于昌邑（今山东巨野县大谢湖镇昌邑村）。两人合力攻昌邑，未下，沛公还军至栗（今河南夏邑）。在栗，遇刚武侯，夺其军，沛公军队增加了四千多人。接着与魏将皇欣、魏申徒武蒲军合攻昌邑，又没攻下。沛公刘邦决定舍弃昌邑不打，率军西行。
刘邦行军至高阳，并访求贤士。正好沛公军队中有一骑士家在高阳，于是回家探亲。这时高阳人郦食其为其同乡，于是就请他代为向刘邦引荐自己。他对骑士说：“我听说沛公傲慢而看不起人，但他有许多远大的谋略，这才是我真正想要追随的人，只是苦于没人替我介绍。你见到沛公，可以这样对他说，‘我的家乡有位郦先生，年纪已有六十多岁，身高八尺，人们都称他是狂生，但是他自己说并非狂生。骑士说：“沛公并不喜欢儒生，许多人头戴儒生的帽子来见他，他就立刻把他们的帽子摘下来，在里边撒尿。在和人谈话的时候，动不动就破口大骂。所以您最好不要以儒生的身份去向他游说。”郦食其对他说：“你只管像我教你的这样说。”骑士回去之后，就按郦生嘱咐的话从容地告诉了沛公。于是通过骑士引荐，郦食其见到了沛公。但刘邦在召见他时，正踞坐在床，令两女子给其洗脚。郦食大为满，长揖不拜，直接斥责道：“您是想帮助秦国攻打诸侯呢，还是想率领诸侯灭掉秦国？”＇刘邦骂道：“你个奴才相儒生！天下的人同受秦朝的苦已经很久了，所以诸侯们才陆续起兵反抗暴秦。你怎么说帮助秦国攻打诸侯呢？”＇郦生曰：“如果您下决心聚合民众，召集义兵来推翻暴虐无道的秦王朝，那就不应该用这种倨慢不礼的态度来接见长者。”于是刘邦起身道歉，整理好后以礼接待了郦食其。当时，郦食其有个弟弟名叫郦商，陈胜起兵时，他亦聚数千人响应。郦食其归汉，郦商率其部下约四千多人加入沛公队伍。
郦食其劝刘邦进攻陈留，刘邦从其计，夺下陈留。得到大量补给。接着令郦商为将。进攻开封，未下。绕过西进，与秦将杨熊所率秦军大战于白马、曲遇，大败秦军。秦将杨熊败走。沛公军紧追其至白马。再次大破秦军。杨熊逃至荥阳。秦二世派使者斩杀杨熊。消灭杨熊所部秦军后，沛公率军南下攻颖阳，屠之。而此时张良再次与刘邦相遇。之前。张良劝项梁立韩成为韩王，并随韩王成西至韩地略地。但是一年多来，所略之地每占辄失，始终没打开局面，因此游兵于颖川一带。＇刘邦率军进至此，与张良的韩军合兵，攻轩辕（今河南登封市西北）略定韩地。赵别将司马卬欲渡河入关，刘邦率军北上，攻平阴，破坏渡口。南下与秦军再战洛阳东，不利，南下阳城，收取城中军马。与南阳守齮战于犨（今洒南平顶山西南）东，大破南阳秦军。楚军追至南阳，想绕过直接西进。张良劝道：“沛公虽欲急入关，秦兵尚众，距险。今不下宛，宛从后击，强秦在前，此危道也。”于是刘邦还攻南阳。南阳守见楚军去而复返，并包围宛城。于是想自杀。于是他的门客陈恢劝他不要先死，并出使楚营。双方约定后，南阳守投降。
刘邦率军继续西行，夺取了丹水（今河南淅川）。而高武侯戚鳃、穰侯王陵这时也加入刘邦所率领的楚军，攻下西陵、胡阳。并且番君吴芮的部将梅鋗也至此，与沛公军联合，攻下析（今河南西峡县）、郦等地。刘邦所部楚军进至武关东。于是派魏人宁昌使秦，而这时章邯也投降了项羽。赵高杀秦二世，令使者还报刘邦，欲约分关中。刘邦以为赵高为诈计，于是从张良之计，使郦食其、陆贾游说武关（今陕西丹凤县武关镇）秦将降，然后袭击武关秦将，夺取武关。之后，刘邦一面率军西进，一面令郦商别将攻取了秦的汉中、巴、蜀等地。接着汉军再在嶢下击败秦军，这样刘邦所部楚军进至秦都咸阳附近的蓝田。秦廷在组织了最后的力量与刘邦军队大战于蓝田，刘邦军队没有象当年周文那样一败涂地，而是大破秦军。这样秦朝失去了所有的抵抗力量。汉元年十月，秦王子婴素车白马，系颈以组，降轵道（位于今陕西省西安市城区）旁，向刘邦献上了传国玉玺。秦朝至此灭亡，共立国15年零47天。
刘邦很得意地进入了咸阳城，以“关中王”自居。看着富丽堂皇的宫殿，刘邦有些留恋起来，准备就此住下，享受享受。＇樊哙劝他注意天下还没有平定，别忘了秦的前车之鉴。刘邦根本听不进去，直到张良亲自来劝，他这才认识到了问题的严重性。于是，刘邦将军队撤退到了灞上。刘邦到达灞上之后，便召集当地的名士，和他们约法三章：杀人者死，伤人及盗抵罪。其他秦朝的苛刻法制一律废除，这使他得到了民心支持。
项羽在打败章邯，迫使他投降之后，也领兵直奔关中而来。＇范增劝他趁机除掉刘邦这个对手，项羽就下令准备，要在第二天进攻。这时的刘邦在兵力上无法和强大的项羽相抗衡，他只有十万军队，不可能战胜项羽的四十万精兵。最后是项羽的叔叔项伯“救”了刘邦：项伯和刘邦的谋士张良很要好，见项羽要进攻了，便连夜潜入营中找到张良，让他赶紧走，以免被杀。＇张良却说不能丢下刘邦，就将消息透露给了刘邦。惊慌之下，刘邦赶忙向张良要计策，张良让刘邦赶紧去见项伯，说明自己没有野心和项羽争夺王位。刘邦依计约到项伯，说明自己并无称王野心，并于项伯约成儿女亲家。＇项伯当天夜里就返回了军营，他对项羽说：“因为沛公先行进入关中。为我们扫除了入关的障碍，我们这才能顺利地通过函谷关，沛公是有功劳的人，我们不应该猜疑他，应该真诚相待”项羽听了，便决定不再进攻刘邦。第二天，刘邦来到了项羽的军营，只带了樊哙、张良和一百名精锐亲兵。到了项羽的大帐鸿门，当面向迎接他的项羽赔礼道歉。项羽请刘邦入内赴宴，项羽的亚父范增。一直主张杀掉刘邦。在酒宴上，一再示意项羽发令，但项羽却犹豫不决，默然不应。＇范增召项庄舞剑为酒宴助兴。趁机杀掉刘邦。项伯为保护刘邦。也拔剑起舞，掩护了刘邦，没有成功。这就是成语“项庄舞剑。意在沛公”的由来。后来刘邦借故离开，回到了大营。在鸿门宴上，刘邦表现出了极高的沉着与冷静。能够全身而退，除了张良、项伯、樊哙的力保之外，关键是刘邦的冷静与沉着。
鸿门宴之后，项羽便领兵西进，项籍入咸阳，烧阿房宫、杀秦王子婴。又分封各路将军为王，刘邦被封为汉王，领地是巴、蜀和汉**四十一县，国都为南郑（今陕西南郑）。并封秦降将章邯、司马欣、董翳（意）为雍王、塞王、翟王，领关中地，以扼制刘邦。同时削减刘邦军队至三万人。项羽自己称为西楚霸王，掌握军队最高统帅权。＇楚怀王熊心被尊为义帝。后来把义帝迁到别的地方给杀了。项羽分封，表面上看去论功行赏，但是实际上却是对原诸侯势力进行重新组合，对服从自己的予以分封行赏，并没有照顾原诸侯在本国的实力与影响。因此从一开始埋下乱源。而且他又拒绝了谋士自王关中的建议，坚决衣锦还乡。汉元年二月，诸侯罢戏下，各回国。刘邦只好忍气吞声接受封号，于四月领兵入汉中、并烧毁栈道（用木板架在悬崖上铺成的道路），表示再也无意出兵，以麻痹项籍。11月，刘邦挥军东出，拜韩信为大将，明修栈道，暗渡陈仓（今陕西省宝鸡市东） ；，名为义帝发丧，派人联络诸侯，公开声讨项籍，拉开了4年楚汉战争的序幕。很快，在汉元年五、六月份，齐国贵族后裔田荣不满分封，赶走齐王，杀胶东王，自立为齐王。刘邦乘乱重返关中，击败章邯，迫降司马欣、董翳，并用计欺骗项籍，使其相信自己取得关中后已心满意足，再也不会东进了。项籍放心去攻打田荣，对西边没有加强防范。项羽则最终陷入齐地泥潭无法抽身。这样给了刘邦绝佳的机会。
公元前205年5月，刘邦乘项籍在齐国停留的机会，率领诸侯联军56万一举攻占彭城。短暂的胜利是刘邦失去理智，天天与诸侯们喝酒庆祝。项羽闻之，急率轻骑兵3万奔袭，联军被杀十万，溺水淹死十万，刘邦仅率数十骑逃脱，反楚联盟瓦解。
同年6月，刘邦到达荥阳，一路收集败兵，并派韩信于萧索之间击败了楚追兵，得以喘息，稳住了阵脚，遂重整军队，依托关中基地和有利地势与项羽长期抗争。7月，一直负隅顽抗的章邯终于兵败自杀，刘邦解除了后顾之忧；且在逃往荥阳前便派人说服英布反楚，联络彭越扰楚后方；＇派韩信开辟北方战场，攻魏俘魏王豹，破代，灭赵杀陈余。公元前205年冬，项羽发动反攻，围困荥阳，形势十分危急。刘邦用陈平反间计，使项羽怀疑范增，不用其谋，迫使范增怒而归乡。刘邦又派纪信装扮成自己去楚军诈降，乘机逃出荥阳。项籍加紧围攻荥阳，并夺取成皋。为了减轻楚军对荥阳的压力，刘邦率军经武关、宛（今河南南阳）、叶（今叶县南），想引诱项籍南下。为配合汉军行动，此时韩信也率军到达黄河北岸，声援荥阳。彭越正在进攻下邳 ；（今江苏邳州南）。项籍被迫率军回救，刘邦乘机收复成皋。公元前204年7月，项籍以凌厉攻势拔荥阳，再夺成皋。
刘邦一面命汉军在巩县一带坚守，阻击楚军前进，一面命韩信组建新军击齐，派人入楚腹地协助彭越进攻雎阳（今河南商丘南）、外黄等地，再次迫使项羽回救。公元前204年11月，刘邦用计再次收复成皋。斩杀了项羽大将曹咎。项籍在击败彭越后，寻汉军主力决战不成，屯兵广武（今荥阳北）与刘邦形成对峙。不久，韩信在潍水之战中歼灭齐楚联军，完成对楚侧翼的战略迂回，又派灌婴率军一部直奔彭城。项籍腹背受敌，兵疲粮尽，遂与汉订盟，以鸿沟为界，中分天下。东归楚。西归汉。公元前203年10月，项籍引兵东归。
楚、汉订盟后，刘邦本想退兵，在张良、陈平提醒下。下令全力追击楚军。公元前203年11月。两军战于固陵（今淮阳西北）。项羽小胜。公元前202年1月，刘邦以封赏笼络韩信、彭越、黥布等，垓下一战重创楚军。公元前202年1月。刘邦、韩信、刘贾、彭越、英布等各路汉军约计70万人与10万久战疲劳的楚军于垓下（今安徽灵璧县南）展开决战。汉军以韩信率军居中，将军孔熙为左翼、陈贺为右翼，刘邦率部跟进，将军周勃断后。韩信挥军进攻，采用诱敌深入战术，前军先诈败，信引兵后退，命左、右翼军包抄攻击楚军后部步军。楚军久战疲劳后军迎战不利，汉军将楚后军与项羽前军骑士分割两半，韩信再指挥全军反击，楚军大败，阵亡四万余，被俘两万，被打散两万，仅剩不到两万伤兵随项羽退回阵中。后楚军退入壁垒坚守，被汉军重重包围。楚军兵疲食尽。韩信命汉军士卒夜唱楚歌，歌云：“人心都向楚，天下已属刘；韩信屯垓下，要斩霸王头！”。致使楚军士卒思乡厌战，军心瓦解，项羽只有率800人突围至乌江（今安徽省和县境），这时项羽身边只剩下28骑了，一亭长愿带项羽逃至江东重振霸业，遭项羽拒绝。＇158＇项羽带着28骑大战汉军，最后全军覆没，项羽不愿被俘受辱，于是在乌江自刭而死。刘邦于是还至定陶，驰入韩信军中，收夺了他的兵权，后改封韩信为楚王，都下邳（今江苏邳州市东）。
在公元前202年2月，刘邦兑现了先前的诺言，封韩信为楚王，＇彭越为越王。受封的韩信和彭越联合原来的燕王臧荼、赵王张敖以及长沙王吴芮共同上书刘邦，请他即位称帝。刘邦开始假意推辞，韩信他们说：“大王虽然出身贫寒，但能率领众人扫灭暴秦，诛杀不义，安定天下，功劳超过诸王，您称帝是众望所归。”刘邦顺水推舟地说：“既然你们大家都这样看，觉得有利于天下吏民，那就按你们说的办吧。”公元前202年2月28日（按西汉前期以十月为岁首，同年二月在十月之后），刘邦在山东定陶汜水之阳举行登基大典，定国号为汉。刘邦即皇帝位后，初都洛阳，一个月后迁栎阳，不久正式定都长安，开基肇始，史称西汉。
刘邦晚年宠爱戚姬及其子赵王如意，疏远吕后，几次想废黜吕后所生的太子刘盈（惠帝）而立刘如意。但因大臣反对，只好作罢。为了皇权的巩固，刘邦费尽心机。本来他年龄就大，在平定英布叛乱时又中了箭伤，到了长安病情加重。吕后找来名医，刘邦问他病情，医生说能治，刘邦一听口气，就知道不会好了，