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10时55分，“列克星顿”号的雷达发现在距离68海里处有大股敌机从东北方向飞来。两舰开始转向顶风，让留在飞行甲板上的全部飞机升空。总共有17架战斗机起飞迎战，但只有3架在日攻击机航路上拦截日机。日攻击机遂分成三个机群，其中两个是鱼雷机群，一个是轰炸机群，开始攻击。
美军的两艘航空母舰本来同在一个环形警戒序列中，为了避免日机的攻击，分成了两队，护航舰只也随之一分为二。这虽然是为了减少损失，但由于兵力分散，削弱了防御火力，显然有利于日机的攻击。
最先遭到攻击的“约克城‘号在巴克马斯特舰长的亲自操纵下，成功地躲闪了从海面上飞窜而来的鱼雷，不料却被一颗从空中坠下的重磅炸弹穿透了飞行甲板。炸弹在下面的储藏间里爆炸，当场炸死37人，炸伤多人，舰内起火，破坏相当严重，所幸的是航行能力和航空作战能力未受影响。不过比”约克城’号吨位大、机动性能差的“列克星顿”号的运气却没有这样好了。日本攻击机冒着舰面上密集炮火，从两舷对“列克星顿”进行了多方向的攻击。“列克星顿”虽多次进行规避，但捉襟见肘，难以应付。舰长谢尔曼说道
11时20分，一条鱼雷击中“列克星顿”号左舷前侧。剧烈的爆炸使那里喷出一股夹着海水的巨大火舌，连整个“列克星顿”号都猛然抖动起来。少顷，几乎在同一位置又中了一条鱼雷。
紧接着，日轰炸机开始了攻击。一枚重磅炸弹正好落在左舷前炮位三门127毫米高炮中间，把那里的炮火全部炸哑，炮位上的人也大都被当场炸死。随即另一枚炸弹又命中了烟囱，舰面碎片横飞，血流遍地，其状惨烈。
整个攻击持续不到10分钟。11点30分，日机攻击结束。日本飞行员自信地报告说
此时“列克星顿”号已有6处起火，左舷隔舱进水，造成7度横倾。幸亏损管人员奋力抢救，不到1小时，“列克星顿”号消除了横倾并以25节的速度与舰队保持相对位置。有一颗炸弹的落点离舰尾很近，曾使3台主锅炉暂时停止工作，经过1个小时的抢修，16台主锅炉也全部工作正常。
然而正当“列克星顿”号继续向北疾驶时，12点47分，损管中央部位突然发生了一次猛烈的爆炸。20分钟后，又爆发了一连串震撼舰体的巨响。最初还以为是延迟爆炸的炸弹在作怪，但很快就发现，原来是舰上几十个汽油舱在鱼雷爆炸时受到破坏，溢出的极易挥发的汽油蒸气着火，造成了爆炸。气浪把坚固的钢制水密门和舱口盖冲毁，水线以下几层甲板全被打通，气流通过破口自由流窜，烈火越烧越旺。爆炸的频率和强度不断增加，加剧着这艘大舰的损害程度。
舰内爆炸摧毁了电话交换台和一些话筒，全舰的通讯联络受到破坏，军舰的航行开始受到干扰。13点20分，主电缆被烧毁，由舰桥控制的电动舵失灵。控制军舰的唯一办法只有使用驾驶室里的手操舵轮。舰桥与驾驶室之间，由人建立起一条隔着四层甲板的100多米长的活“线路”，用口头传递舰长下达的命令。
14点30分，又一次猛烈爆炸毁掉了锅炉舱和机舱的通风系统，锅炉舱的气温一下子上升到摄氏70度，人员开始眩晕以致休克。16点，谢尔曼舰长下达了锅炉熄火和放弃机舱的命令。当16台巨型主锅炉里的高压蒸气从烟囱排放时，排气的长啸声如同翻江倒海，更增加了无穷的恐惧气氛。不久，螺旋桨停止转动，失去控制的巨大舰体如同一条死鱼一样漂在水面上，随波逐流。
存放在机械车间的20颗450公斤的炸弹和48条鱼雷，随时都有可能发生毁灭性的爆炸。17点，谢尔曼舰长下达了弃舰命令。撤离工作在悲痛、隆重的气氛中有条不紊地进行，自始至终没有任何生灵遭损，据说连谢尔曼的狗也平安离舰。谢尔曼舰长对全舰进行了最后一次彻底巡查，确信除216名死者外，全部人员均已撤离，才最后一个攀下绳梯。
18点30分，“列克星顿”号又发生了一次大爆炸，显然是大火引爆了那些重磅炸弹和鱼雷。冲击波把停在甲板上的整架飞机和大块钢铁结构抛向几十米的高空，巨大的火柱夹着黑色浓烟和白色蒸气直冲云霄。19点15分，弗莱彻命令舰队重新集中，向南转移，并命令“菲尔普斯”驱逐舰将熊熊燃烧的“列克星顿”号最后炸沉。当“菲尔普斯”号连放4枚鱼雷炸沉“列克星顿”号时，体格健壮、皮肤黝黑的船舰员“都像年轻姑娘一样或嚎啕大哭，或默默流泪”。
海空攻击刚一结束，战局显然对日军有利，因为虽然日本的“翔鹤”号受重伤，但“瑞鹤”号还完好无损，而美国的两艘航空母舰却是一沉一伤。倘若高木继续进攻，美舰队将面临全部被歼的命运。但在这紧要关头，高木中将对即将到来的夜晚感到不安，决心停止第二次攻击，暂时脱离敌人，专注于燃料的补充和飞机的整修。在腊包尔的第4舰队司令井上成美中将也认为日本方面保存下来的航空兵力不足以掩护攻击部队抗击敌岸基飞机的攻击，进同意高木的请求，于8日17点左右下令舰队停止攻击，脱离敌人。接着他又下令推迟莫尔兹比港攻击作战，命令临时北撤待机的运输船队返回腊包尔。
当井上的报告到达“大和”号上的联合舰队司令部时，参谋们被井上的“胆小如鼠”激怒了，山本也对未能在上午的航空母舰作战中扩大战果感到恼火。
“井上中将在干什么！”
“怎么能放弃追击的机会！”参谋们愤怒地向宇垣参谋长嚷着。
“我也不明白。”宇垣随即匆匆给井上发出了一份电报
“有必要追击，要报告情况。”
但还没有接到回电，却接到了井上再次发来的延期进攻莫尔兹比港的电报
“MO作战延期，大洋岛、瑙鲁岛的攻击照原计划实施。”
这一次山本也发火了，他亲自给第4舰队下达了命令
接到山本的命令之后，井上下令第4舰队再次行动。9日晨，高木率部再度南驶，以便重新与敌接触，但接连搜索两天，毫无结果，最后在5月10日夜里撤出了战区。珊瑚海海战结束。
如果单从海战角度来看，珊瑚海之战是日本人占了上风，只损失了1艘轻型航空母舰、1艘驱逐舰和3艘登陆驳船，1艘重型航空母舰受重创；而美方损失了1艘重型航空母舰、l艘驱逐舰、1艘油船，另一艘重型航空母舰受到重创。但是从战略上来分析，任何战斗若未达到目的就不能视为胜利，日军此战没有达到预期的攻占莫尔兹比港的目的。因此正如尼米兹后来所说的那样，日军在战术上略胜一筹，而美国则从战略上赢得了胜利。它结束了自开战以来日本人长驱直入，所向无敌的战略态势。英国首相丘吉尔在他的《第二次世界大战回忆录冲写道 ——
第二十一章 兵败中途岛
巨舰决战梦魇绕，山本举兵中途岛；
魔术情报再显威，奇迹改变战争貌。
珊瑚海之战受挫并未影响山本在中途岛与美军进行最后决战的决心，虽然第5航空战队不能参战，但同样受到重创的美国“约克城”号又怎么能够参战呢。5月5日，大本营海军部向联合舰队发布了第18号《大海令》
奉敕
命联合舰队司令长官山本
一、联合舰队司令长官，要和陆军协同作战，攻占“中途岛”和“阿留申群岛”西部各重要地区。
二、有关细目，待军令部总长另行下达指示。
军令部总长永野修身
同一天，山本五十六根据这一命令发布了联合舰队命令。
山本的作战计划是
坐镇中央的是攻击中途岛的主力部队。南云忠一中将指挥的第1机动部队，肩负着对中途岛进行登陆前的空袭并将给予美舰队以致命打击的重任。其兵力有“赤城”号、“加贺”号、“飞龙”号和“苍龙”号4艘大型航空母舰，其中“赤城”号和“加贺”号共载有42架战斗机、42架俯冲轰炸机、51架鱼雷轰炸机。“苍龙”号和“飞龙”号也有同样数目的战斗机和俯冲轰炸机，还有42架鱼雷轰炸机。原计划参加中途岛作战的“翔鹤”号和“瑞鹤”号由于在珊瑚海海战中负伤，未能赶上参加此战。南云的飞行员经验丰富，胆大艺高，基本上是偷袭珍珠港的原班人马。此外还有阿部弘毅海军少将指挥的支援部队和木村进海军少将指挥的警戒部队，拥有战列舰“榛名”号和“雾岛”号、重巡洋舰“利根”号和“筑摩”号、轻巡洋舰“长良”号，以及11艘驱逐舰。
在南云部队的后方，是山本亲自坐镇的舰队主力，称主力部队，它包括由山本亲率的主力部队和高须四郎海军中将指挥的阿留申警戒部队。山本的主力部队拥有“大和”、“长门”、“陆奥”3艘大型战列舰、l艘轻型航空母舰“凤翔”号、2艘水上母舰“千代田”号和“日进”号以及1艘轻巡洋舰、9艘驱逐舰、2艘油轮。这支兵力预计布置在中途岛西北600海里处，准备随时与出动的美国太平洋舰队主力进行决战。
由“日向”号、“伊势”号、“扶桑”号、“山城”号4艘战列舰、2艘巡洋舰和12艘驱逐舰组成的高须四郎中将指挥的警戒部队，位于山本以北500海里处，为进攻阿留申群岛的细萱中将的部队担任警戒与支援任务。
南方部队是“中途岛攻击部队”，总指挥为第2舰队司令长官近藤信竹中将，分别由占领部队、支援部队和攻击部队组成。其具体作战计划是
从关岛开来的栗田健男海军中将的重巡洋舰“熊野”号、“三隈”号、“铃谷”号、“最上”号以及2艘驱逐舰，将于N日为登陆部队提供近距离支援。近藤的主力包括第4战队的重巡洋舰“爱宕”号、“鸟海”号，第5战队的“妙高”号、“羽黑”号重巡洋舰，第3战队的“金刚”号、“比睿”号高速战列舰，第4水雷战队的“由良”号轻巡洋舰和8艘驱逐舰，以及载有12架战斗机和12架鱼雷轰炸机的小型航空母舰“瑞风”号，它们留在中途岛西市稍微偏南处，掩护登陆部队的侧翼。
除此而外，还有潜艇部队在北美沿岸、阿留申群岛海域、夏威夷四周，监视敌舰队动向，实施牵制，协助主力作战。这是一个浩大无比的作战计划。如果一切顺利，这支庞大的舰队将分散在中太平洋北部1000海里的水面上。每支部队都将等待着N日后的某个时候，当美国太平洋舰队出现在他们眼前时，便给予其毁灭性的打击。山本五十六对此作战充满信心。幕僚及各舰官兵自珍珠港开战以来，屡战屡胜，大有中途岛不值一击的气势，“几乎所有的人都认为胜利在握”，山本的参谋渡边后来说道，“美国舰队的大部分在大西洋。据此我们相信在太平洋上日本海军居于优势。如果指挥得当，不可能不取胜。”
不过，在机动部队的幕僚中，也有人对这一计划存有怀疑。草鹿参谋长和源田参谋即认为这次的作战计划，仍有以主力舰为中心的倾向，不像是主张以飞机为主力的山本长官的计划。在这一计划中，山本不自觉地将战列舰视作了整个舰队的皇后，只把航空母舰当作了空袭中途岛的尖刀使用，企图先以航空母舰的空袭彻底攻击中途岛基地，在敌舰队出动后，即以主力舰队与之决战。可是万一美国人提前出现，南云的航空母舰就将承受全部正面的压力，而这时山本视之为主力部队的战列舰又在哪儿呢？山本将在南云西面300海里，高须所在的位置更远，将在南云北面近1000海里。“大和”号战列舰虽是世界上最大的战舰，装备有能发射4万公尺射程的大炮，可是以每小时25或26海里的速度，从300海里的地方赶到时，恐怕战争早已结束了。这种安排不能不让人怀疑。如果机动部队受到攻击，真的出现紧急情况，主力部队能给予多少支援，还不如留在柱岛节省些燃料算了。南云所需的警戒和保障还得依靠南云自己来解决。而他的2艘战列舰、2艘重巡洋舰、1艘轻巡洋舰根本无法为他的4艘航空母舰提供有效的掩护。山本这个素来重视航空母舰航空兵的人，现在却一下子在使用航空母舰编队方面犯了重大错误，正是这一战略性的错误，导致了后来中途岛的溃败。
但这丝丝隐忧很快就被笼罩在整个日本海军头上的盲目乐观和骄傲自大的情绪所掩盖，尤其是几个月来在南方海域的扫荡战中晒黑了皮肤、养壮了身体的第1航空舰队的军官们，对于上述顾虑，有的恼怒，有的厌恶，有的扫兴，有的嘲笑逗趣，但就是没有人警觉，没有人预感到灾难即将临头。有一个水上机队，甚至在出发前毫无顾忌地发出一份电报通知说
由于这一疏忽，山本给自己的对手尼米兹将军提供了难得的机会。受命于危难之际的尼米兹，为了遏制日本的扩张势头，一举夺回在西太平洋地区失去的支配权，准备了用以对付日本的强有力的“秘密武器”，这就是约瑟夫·J·罗奇福特少校所领导的美国海军密码破译小组。
罗奇福特的密码破译小组设在珍珠港一个阴暗的地下室里，门上加封了双锁，里面有24名经过严格训练的情报人员。他们都是一些超出常人的、具有数学天才和擅于处理棘手细节能力的人，整日在不见阳光的绝对安全的密室里，埋头于一大堆字母和数字之中冥思苦想。
1942年四五月间，日本联合舰队异常频繁而神秘的电报，立即引起了罗奇福特的高度警觉，也引起了尼米兹的极大关注。罗奇福特通过侦获到的大量无线电密码通信，初步掌握了日本海军近期将在太平洋中部采取一次大规模军事行动的迹象，但对日军将发起作战的地点，他们并不清楚。这个问题折磨着在珍珠港遭受过沉重打击的美国海军。
不久，罗奇福特在截获的一系列日本人的来往电报中发现日军经常提到一个代号为“AF”的地名。经过初步分析，情报人员认定“AF”就是中途岛。但并不是所有的人都相信这一判断。面对日本海军的优势，开战以来连连受挫的美国人，对山本五十六下一步的进攻方向很有些吃不准了。华盛顿有人估计日军的进攻目标是阿拉斯加或美国西海岸；金上将认为可能是夏威夷；而美陆军方面则担心日军空袭旧金山。的确，查实“AF”的所指直接关系到美军的作战部署。如果“AF”指的不是中途岛，而是中途岛以外的地方，那将使作战部署落空，发生重大错误。罗奇福特恩来想去，最好的办法是让日本人来帮助核实。
5月10日，罗奇福特来到太平洋舰队司令部，与情报参谋莱顿进行了商谈
站在一旁的尼米兹咧嘴一笑。他很满意罗奇福特的这个小小的圈套。于是中途岛遵命用浅显的明码发出了这份诱饵电报。
设在倚玉县平林寺附近的大和田海军通信队，是日本海军的侦听中心。他们截听到美国的这份电报后，信以为真，认定“AF”上缺乏淡水，并把这一情况用密码电报通报给了准备参加中途岛作战的各舰队。为此，日本海军为进击中途岛的机动舰队特意增派了淡水供应船。
大和田海军通信队的这一反应，正中了罗奇福特破译小组的下怀。他们的悬念得到了证实
尼米兹将军在了解了山本五十六的企图之后，决心针锋相对，在中途岛与日军决一雌雄。
中途岛位于夏威夷群岛西北，距珍珠港约1100海里，是由2个环礁组成的珊瑚岛。尽管它的面积总共