尼米兹将军在了解了山本五十六的企图之后，决心针锋相对，在中途岛与日军决一雌雄。
中途岛位于夏威夷群岛西北，距珍珠港约1100海里，是由2个环礁组成的珊瑚岛。尽管它的面积总共不过75公里，但其战略地位却十分重要，是美国在中太平洋上的重要基地，是夏威夷的门户和前哨。尼米兹首先采用了一切可以采取的措施加强中途岛的防御。在水际滩头及周围水域布设了水雷，岛上增加了海军陆战队的守备兵力。在空防方面，16架海军俯冲轰炸机，7架一野猫“式战斗机，30架海军水上巡逻机，18架B—17式陆军轰炸机和4架B—26式陆军轰炸机陆续在中途岛机场着陆，使该岛飞机猛增到120架。迅速武装起来的中途岛，犹如一艘巨大的永不沉没的航空母舰。
但是，中途岛的抵抗无论如何也得依赖海军的支援，只有海军才是最后解决战斗的可靠力量。尼米兹经过冒险而准确的计算，决定集中他所有能集中起来的军舰，在海上伏击山本的联合舰队。
不过，此时美太平洋舰队水面舰只的状况却十分不妙
5月26日，尼米兹急切等待的第16特遣舰队停靠珍珠港。当哈尔西海军中将前来向总司令报到时，尼米兹发现这个通常永远是精神饱满的将领被严重的皮炎弄得筋疲力尽，不由得大吃一惊，这是他没有料到的。身材高大、体魄健壮，但长相出奇丑陋的哈尔西中将，当时是美国最有名的航空母舰指挥官。他是半个水手，半个飞行员，是个全才的海军军人。由于他对马绍尔群岛敌占区的进攻非常成功和运载杜立特空袭东京，他成了太平洋战争初期美国人可以引为骄傲的第一位海军英雄。有鉴于此，尼米兹很希望领导艺术有了长进、指挥航空母舰有方的哈尔西，在或许是整个战争的最关键的一场海战中指挥美国的海军部队。
哈尔西虽然为他自己不能指挥这次作战感到难过，但他却以间接的方式为这次作战作出了贡献，这就是他无私地向尼米兹推荐了他的巡洋舰司令雷蒙德·斯普鲁恩斯海军少将。时年56岁的斯普鲁恩斯被人们称为“机器人”，他同烈性子“公牛”哈尔西不同，以战术判断准确和头脑冷静著称，是一个讲究方法的文静的策略家。尼米兹曾精辟地评论他说
5月27日，珍珠港汽笛长鸣，水手们欢呼雀跃，迎接在珊瑚海海战中负了重伤的“约克城”号的归来。尼米兹穿着长筒靴，和船坞的修船工一起检查了宽大的船壳了下令这艘本来需用3个月才能修好的航空母舰“必须在3天之内修好”。
第二天，尼米兹召集弗莱彻和斯普鲁恩斯一起就战术问题进行了紧张的磋商。他向两位司令官详细说明了他的作战方针
5月28日，斯普鲁恩斯少将指挥第16特混舰队（拥有“大黄蜂”号和“企业”号两艘航空母舰、5艘重巡洋舰、1艘轻巡洋舰、11艘驱逐舰）离开珍珠港，2天后，弗莱彻的第17特混舰队（包括“约克城”号航空母舰，2艘重巡洋舰和6艘驱逐舰）也从珍珠港出发，按尼米兹精心策划好的日程和航线，向预定待机地点进发。
然而对这一切还都蒙在鼓里的日本海军，仍按计划踏上了征服中途岛的航程。
5月27日是东乡平八郎将军指挥日本海军在对马海峡大胜俄国舰队37周年纪念日。人们身着盛装纷纷涌到街头庆祝日本海军引以为自豪的日子——海军节，日本报纸照例又吹响了它所有喇叭，向日本海军献媚
《日本时报与广告报》还特意对日本海海战中的山本五十六进行了吹捧
“就是在这次具有历史意义的战役中，海军士官生山本失去了2个手指。要是他失去3个手指，按规定他就不能留在海军里了。可以说，一个手指之差使这位士官生得以在37年后担负起了已故海军大将东乡相同的职责。因此人们可以称这是上天为促进日本国的事业而赐予的恩典……”
在一片鼓噪声中日本联合舰队的机动部队从濑户内海的柱岛基地起锚。山本之所以选择这一天，就是希望中途岛作战能成为第二个日本海海战。
由轻巡洋舰“长良”号所率领的第10战队的12艘驱逐舰，以一字纵队在前开道；紧跟在后面的是第8战队的“利根”号和“筑摩”号重巡洋舰；似乎要造成戏剧性的高潮，第3战队的战列舰“榛名”号和“雾岛”号相继驶过，激起阵阵波浪；最后的高潮是第l航空战队和第2航空战队的4艘大型航空母舰——“赤城”号、“加贺”号、“飞龙”号和“苍龙”号。
在日本漫长的历史上，给太阳旗增辉最多的海军部队莫过于第一航空部队了。在不到6个月的时间里，他们从珍珠港打到印度洋，南云的名字几乎同山本一样让英美人铭心刻骨。太平洋战争爆发以来，他的舰队已经击沉敌战列舰5艘、航空母舰1艘、巡洋舰2艘、驱逐舰7艘，重创敌舰多艘，使许多小吨位的舰船葬身海底，而他自己却只舰未失。当中午时分舰队驶过丰后水道之后，当初对中途岛作战有疑虑的人也对这一仗一下子充满了莫名其妙的信心。
担任进攻阿留申群岛的角田党治海军少将的第2机动部队已于5月26日自本州北部的大凑先行出发，5月28日，细萱海军中将的阿留申登陆部队也自大凑起航。当天晚上，远在南方马里亚纳群岛由田中海军少将指挥的运输中途岛登陆部队的船队，也在巡洋舰、驱逐舰护航下，从塞班岛出发。
第2舰队司令长官近藤信竹中将所率领的由16艘战舰组成的另一支大型舰队，比南云舰队晚两天，于5月29日离开广岛湾，驶往中途岛。山本五十六大将直接指挥的由37艘大型战舰组成的舰队，在近藤部队出发后也接着起航。这样，日本联合舰队的全部力量就都出海了，全部舰只总计达350艘之多，总吨位达150万，飞机1000多架，它们的锅炉房消耗的燃料比帝国海军平时一年烧掉的燃料还要多。
山本出海后的第二天，天气突然变坏，汹涌的波涛疯狂地扑打着疾驰的舰队，使大海中的战舰就像漂浮在浪涛中的叶片一样。看着翻卷起伏的波浪，山本的心潮也无法平静。不知道为什么，他对这次自己亲自策划的战役隐隐约约地有某种不安的感觉。出发前他在给情妇千代子的信中写道
山本五十六的预感很快将变成现实。山本那过于庞大的计划从一开始就遇到了麻烦。5月31日奉命前去珍珠港侦察美太平洋主力舰队动向的二式水上飞机，因为在预定加油地点发现美军，不得已取消了这次侦察任务；接着山本派出的潜艇警戒部队，也因潜艇的行动延迟了两天，而错过了时机。当潜艇于6月4日到达预定阵位时，美国的第16、17两支特混舰队早已由此通过多时了。山本费尽心机在中途岛与夏威夷中间设置的三道潜艇警戒线成了马后炮，形同虚设。
6月1日和2日，令山本不安的消息接踵而来
无线电侦察发现，从夏威夷发出的电讯有明显的增加，在所截收到的180份电报中有72份是急电，说明局势异常紧张。
“敌人似乎加强了对中途岛西南方面的巡逻，巡逻距离大概为600海里。”
“看来敌人在实行严格的警戒，大批敌机昼夜24小时在实施防御巡逻……”
最后，“大和”号上的无线电甚至截听到了显然表明美国航空母舰在夏威夷海域的信号，但山本似乎更愿意相信大本营的判断
此时海面上大雾弥漫，连强烈的探照灯光也难以穿透周围的一片昏暗。各编队在茫茫大雾中向前猛冲，加上舰队保持无线电静默，其情景如同盲人骑瞎马。直到6月3日24时，仍无明显迹象表明日舰队被美方发现，从山本以下直到每一个舰员都自信能够出其不意地对美军进行突袭。
4日，困扰南云舰队的浓雾终于消散。但随着浓雾的消散，由中途岛基地起飞的美侦察机很快即发现了正向中途岛疾进的运输船队。中午时分，9架满载炸弹的美B—17式轰炸机攻击了运输船队。当天下午，在中途岛降落的4架新的海军PBY“卡塔利娜”式水上飞机，又携带鱼雷对日本运输船队进行了第二次袭击。
两次袭击的消息使山本感到吃惊，意识到入侵中途岛的计划可能已经暴露，但这并没有引起他和他的参谋们的过分不安。他们认为这样也好，只有比原计划提前几小时把太平洋舰队的主力引出珍珠港才会更有利于达到消灭美军主力的目的。因此山本五十六并没有把运输船队受到攻击的消息通报给最前线的南云舰队。南云的参谋长草鹿后来说道
入夜，天空晴朗，视界开阔，天上只有片片浮云在飘荡，使人很难相信在这之前天气竟是那样的恶劣。
23时30分，南云的旗舰“赤城”号上的一个对空了望哨突然喊道
舰长青木立即下令拉响战斗警报，舰员们各就各位。只见天上星光穿过云隙忽明忽暗地闪烁着，不见敌机踪影。原来了望哨把星星当成了目标。过了一会，青木正要下令解除警报，那了望哨又大声报告：“还是那个方向发现灯光！不是星星！”对空战斗的命令立即发往各舰，结果又是一场虚惊。
23时45分，各舰下达了起床命令。日出时间为2时，即中途岛时间4日5时，目前海上仍然一片昏暗。航空母舰上的飞机已经开始发动，轰鸣声响成一片。马上就要给美国人以沉重打击了。此时此刻，南云非常乐观，信心十足。就在战斗发起之前，他对形势作了非常乐观的估计，认为敌人尚未察觉我方企图，也未发现我机动部队；没有迹象表明以航空母舰为核心的敌强大舰队在我附近，敌舰队大概会在我中途岛进攻作战开始后出来应战。因此，我们能空袭中途岛，歼灭岛上岸基飞机和支援我登陆作战。然后如果敌机动部队出动，我们可转过头来迎击并有可能将其歼灭。
6月5日凌晨1时30分，南云部队到达中途岛西北240海里的水域。还有半个小时太阳就要升起了，只见天空明亮、清晰，有几丝云彩随着吹起的东南信风悠悠飘荡。出击的时刻来到了。
在第1航空母舰舰队的待命室里，南云的飞行员们吃着干栗子，喝着冷酒，这是在为即将参战的勇士们举行传统的欢送会。飞行甲板上一排排准备起飞的飞机机翼上的红、绿色航行灯一起闪亮，航空母舰上的探照灯光把整个飞行甲板照得如同白昼。由于“赤城”号的飞行队长渊因身患疾病，第一攻击波的总指挥由“飞龙”号的飞行队长友永丈市大尉担任。第一攻击波由3个机队编成；水平轰炸机队、俯冲轰炸机队和担任护航的制空战斗机队，每个机队各36架飞机，合计108架。
航空母舰起航仪式开始时，地平线上刚刚露出微弱的光线。警报拉响了，“赤城”号迎风行驶。飞行长大声下达命令
在第一攻击波起飞后不久，南云根据计划又派出了7架侦察机对海面进行搜索侦察，以确保及时发现附近海区内可能出现的美特混舰队。7架飞机按计划分别由“赤城”号、“加贺”号各派一架，驱逐舰一利根“号和”筑摩“号各派2架，战列舰”榛名“号派出1架。前2架负责西南方向海面，后5架负责东北方向海面，7路侦察机成扇面以舰队为中心进行搜索。除了”榛名“舰上的水上侦察机搜索半径为150海里外，其他飞机搜索半径均为300海里。
由于当时日军侦察机没有装备雷达，全靠目力观察，按通常的惯例应采取双相搜索进行侦察，即
各侦察机顺利升空，但原定在搜索扇面中央担任侦察任务的“利根”号和“筑摩”号两艘巡洋舰上的4架侦察机却因弹射器发生故障而未能准时起飞，待到其升空执行任务时，已比预定的出发时间晚了整整30分钟时间。这是一个严重的非同寻常的失误。接着，“筑摩”的6号机在搜索途中由于引擎发生故障，不得不于3时35分提前返航。整个侦察任务安排马虎，成了日本中途岛海战惨败的致命原因。
从美军的计划看，美特混舰队就在这一架折返的飞机的搜索区内。如果没有返航，自然会发现而且可以由日舰队先发制人；如果有第二批侦察机也可能发现。由于飞机的故障却出现了漏洞，而敌舰队恰好就在这个漏洞里，这对美军来说真是无法想象的幸运。
且说在南云把空袭中途岛的第一攻击波刚放走，就下令把第二波飞机从机库提升到飞行甲板。因为这是山本在出发前特意叮嘱安排的，主要是时刻准备提防和攻击有可能出现的美特混舰队。第二波飞机也是108架。
飞行甲板上摆满了这样多的飞机，无疑对美军也是一个极大的诱惑。当时在场的渊日美津雄中佐说
6月5日晨，美霍华德·艾迪上尉驾驶着大型水上飞机在中途岛西北200海里的上空侦察飞行，当他穿过断云时，突然在水天线处发现了日本舰队。艾迪立即打开他的收发报机
蔡斯驾机悄悄地跟踪日机队，在离中途岛不到30海里的地方，他抢先飞到日机群上空，发射了1颗降落伞照明弹，向早已在空中严阵以待的26架“野猫”式战斗机报警。
空中拦截战开始了，但美机不是性能优良的“零”式机的对手。经过15分钟的激战，日本战斗机共击落15架美机，而自己未损1架，使全部轰炸机躲开了美机的拦击，安全抵达中途岛上空。
可是，早已作好充分准备的美国人已把岛上的飞机全部派到上空，机场上空空如也，偷袭珍珠港的那种便宜事再也没有了。日本轰炸机仅仅只能对东岛机场、机库、机场跑道及其他地面设施进行袭击和轰炸。第一次攻击没有达到预期目的。心情沮丧的第一攻击波指挥官友永在返航时向航空母舰请示
接到友永的电报后，南云司令部的参谋们展开了激烈的争论。有人主张为防备敌特混舰队，应维持现状。但也有人认为此次作战的目的在于攻占中途岛，应趁此机会彻底摧毁敌人的基地，掩护登陆部队顺利登陆。在这紧要关头，南云最后选择了进行第二次攻击，轰炸中途岛。
由于停在飞行甲板上的第二波飞机装备的是鱼雷和轰炸军舰用的重磅炸弹，要作陆地进攻就必须将鱼雷和炸弹全部卸下来，换成攻击陆地目标用的80号炸弹。4艘航空母舰的勤务人员奉命后，立即开始换装。但这是一件很麻烦的工作，要从战斗机之外的72架飞机上取下鱼雷和船舰用炸弹，换上陆地用炸弹，再快也需要1小时到1小时30分钟的时间。
“快！快！”
地勤人员及飞行员都在急急地换装，司令官、参谋以及舰长们也都在焦急地等待换装完成。正在这时，航空母舰上突然响起了空袭警报，中途岛岸基飞机对南云舰队的一连串空袭开始了。
首批来袭的美机共有6架海军鱼雷机和4架陆军B—26轰炸机。它们既没有战斗机护航，也不打算和日本战斗机纠缠，不顾日舰发射的猛烈炮火，径直扑向日本旗舰“赤城”号。当4架B一26轰炸机从左舷以7O米高度掠海而来正欲投弹时，“零”式战斗机迎上“前去，顿时就有3架美机毙命，剩下的一架丢下鱼雷落荒而逃。
“赤城”舰上的喝彩声还未结束，就听到舰桥了望哨的大声呼叫
原来“利根”号上因故障晚起飞半小时的4号侦察机，由于走错了航线歪打正着，意外地发现了美特混舰队。飞行员来不及仔细观察便立刻向南云舰队发报
这封急电把“赤城”号舰桥上的人都惊呆了。这么快就出现了美舰队，对南云和他的参谋来说，真犹如晴天霹雳。此时�