谟继任，礼部尚书久已成为翰林官进身之阶，学谟偏偏不是翰林，当时不免引起一些惊讶，不久也平息下去。九年四月兵部尚书方逢时致仕，由蓟辽总督梁梦龙继任，遵守本兵、边镇互调的原则。
不幸在各方协调的中间，居正病了。这是万历九年九月的事。神宗听到，特遣御医诊视。居正上疏谢恩，并请给假调理。他说：臣自入夏以来，因体弱过劳，内伤气血，外冒盛暑，以致积热伏于肠胃，流为下部热症，又多服凉药，反令脾胃受伤，饮食减少，四肢无力，立秋以后，转更增剧。自以身当重任，一向勉强支持，又恐惊动圣心，未敢具奏调理，乃蒙宸衷曲轸，特遣御医诊视，传奉温纶，饮以良剂。念臣狗马微躯，不自爱慎，以上贻君父之忧，沐此鸿恩，捐糜难报。但臣自察病原，似非药饵能疗，惟澄心息虑，谢事静摄，庶或可痊，仍乞圣慈垂悯，特赐旬月假限，暂解阁务，俾得专意调理。倘获就痊，臣即勉赴供职，不敢久旷，臣不胜感激恳祈之至。（奏疏十《患病谢遣医并乞假调理疏》）
神宗得疏以后，一面派文书官太监孙斌，到居正私宅视疾，并赐鲜猪一口、鲜羊一腔、甜酱瓜、茄、白米二石、酒十瓶：一面又下圣旨，“宜慎加调摄，不妨兼理阁务，痊可即出，副朕眷怀。”所谓“不妨兼理阁务”，指在宅办公而言，居正这一次小病，固是如此，后来大病的时候，还是如此。直到居正昏沉的当中，他始终没有放弃政权。
居正病势稍退，皇上底手谕到了：
谕张少师：朕数日不见先生，闻调理将痊可，兹赐银八十两、蟒衣一袭，用示眷念，先生其钦承之。月初新凉，可进阁矣。（见奏疏十《谢圣谕存问并赐银两等物疏》）
居正复疏自言，“仰惟天光荐被，宸眷郅隆，非臣捐躯陨首，所能报答，亦非敝楮殚毫，所能宣谢，惟有镂之肺腑，传之子孙，期世为犬马，图效驱驰而已。”经过几天调摄以后，居正还没有销假，神宗再派文书官邱得用视疾，促其进见，又赐银八宝四十两、甜食、干点心各一盒。居正续假五、六日，又说：“臣养疴旅邸，倏已再旬，虽违远天颜，旷离官守，而犬马依恋之心，无时无刻，不在皇上左右。”（同卷《谢遣中使趣召并赐银八宝等物》）
居正对于神宗，固然在奏疏中，充满依恋的感情，但是居正委实愿意退休，五十七岁的人了，体力逐日衰耗，国事已经到了可以放手的阶段，为什么要恋位？居正也曾论到赵广汉、盖宽饶、韩延寿、杨恽这一群人底命运：赵、盖、韩、杨之死，史以为汉宣寡恩，然四子实有取祸之道。盖坤道贵顺，文王有庇民之大德，有事君之小心，故日“为人臣，止于敬也。”四臣者，论其行能，可为绝异，而皆刚傲无礼，好气凌上，使人主积不能堪，杀身之祸，实其自取。以伯鲧之才，惟傲狠方命，虽舜之至德，亦不能容，况汉宣乎？易日：“坤道其顺乎。”承天而时行，毕志竭力，以济公家之事，而不敢有一毫矜己德上之心，顺也。险夷闲剧，惟上之命，而不敢有一毫拣择趋避之意，顺也。内有转移之巧，而外无匡救之名，顺也。怨讟任之于己，美名归之于上，顺也。功盖宇宙，而下节愈恭，顺也。身都宠极，而执卑自牧，顺也。然是道也，事明主易，事中主难；事长君易，事幼君难。（文集十一《杂著》）
居正《杂著》隐指时事的不止一篇，这是指的什么？是指他自己么？居正事君当然不是赵、盖、韩、杨底刚狠，但是居正威权震主，也不是赵、盖、韩、杨可以同日而语。赵、盖、韩、杨不过是态度底不逊，居正便是权势底冲突。坤道其顺，居正列举六端，相信自己已经做到，但是“事中主难”，“事幼君难”，居正对于自己底困难，又何尝不清楚？从万历八年起，他决定致仕，但是当时的环境，不容致仕。最痛心的，是造成这个环境的，只是居正自己。“人之生也，固若是芒乎！”以庄子·齐物论》）这才是人生底悲剧。
在书牍中，居正也留下几封信，透露他底心境：
贱体入夏即病，荏苒数月，殊觉委顿。今虽眠食稍复，然病根未除，缘弱质谫才，久负重任，筋力既竭，而鞭策不已，遂致颠蹶耳。顷欲借此乞骸，而主上先觉此意，频遣中使，荐赐宠问，又促令早出视事，使仆无所启齿。不得已，黾勉趋朝，拟俟来年皇储诞庆，当果此愿耳。（书牍十三《答司马王鉴川言抱恙勉留》）
贱体以劳致病，入夏至今，尚末全愈，乞归不得，益觉委顿，拟来岁皇储诞后，当决计乞骸，或得与公相从于衡湘烟水间也。（同卷《答耿楚侗》）
贱体近日，始觉稍愈。十年之间，昼作夜思，从少至今，所为食聚贮积者，日张施于外，遂成贫子。要欲及今齿发尚健，早弃人间事，从吾初服，非自爱幻躯，盖盈虚消息，天道固宜尔也。（同卷《答广西宪副吴道南》）
万历九年十月，居正历官一品，除去在京守制的日期，已经十二年，考满，照例自陈，请求解职。神宗诏令复职，随遣司礼监太监张诚恭颁手敕，赐银二百两、坐蟒、蟒衣各一袭、岁加禄米二百石。除此以外，神宗又著吏部、礼部，议拟恩例，在两部复疏以后，神宗传旨：卿等说的是。元辅受先帝遗命，辅朕十年，精忠大功，冠于先后，兹实历一品，已及十五年，恩数委当优异，著支伯爵禄，加上柱国、太傅，兼官照旧，给与应得诰命，还写敕奖励，赐宴礼部，荫一子，与做尚宝司司丞，用见朕崇奖元勋至意。（见奏疏十一《考满谢恩命疏》）
居正奉命以后，上疏再辞，第二疏词更痛切，他说：
臣闾巷韦布之士耳，非有硕德鸿才，可以庶几古人之万一。幸逢英主在上，臣得以谫劣，佐下风，效启沃，十年之间，志同道合，言听计从，主德昭宣，圣化旁洽，伊尹之所愿见者，臣亲见之，其所愧耻者，臣幸无之，即千万世而下，颂我皇上圣德神功为尧舜之主，臣亦得以窃附于尧舜之佐矣。此之荣遇，虽万钟之亭，百朋之锡，岂足以拟之哉！故臣向者每被恩命，辄控辞而不已者，良以所庆幸者大，而爵禄非其所计也。乃若诏禄、诏爵，虽朝廷所以驭臣之典，亦宜稍加节制，而不至横溢，乃足为劝。三公穹阶，五等厚禄，上柱崇勋，在先朝名德，咸不敢当，乃一朝悉举而畀之于臣，所谓溢恩滥赏也。至于符节世赏，部宴大烹，臣前九年考满，皆已冒叨，兹又岂可重领？反复思惟，如坠渊谷，故不避烦渎，再控于君父之前。伏望圣慈，谅臣之衷，素无矫饰，矜其愚而俞允焉。碎首陨躯，不敢忘报。（奏疏十一《再辞恩命疏》）
神宗得疏，特准辞免伯禄、上柱国、部宴。居正晋太傅。明朝太师、太傅、太保皆为死后赠官，文臣生加三公的，自居正始，以前是没有的。
万历十年的春天，寒风尚在塞外逗留的时候，这一位从嘉靖初年即向大同进攻，其后屡困北京而终于投降朝廷，接受封爵的顺义王俺答死了。俺答一死，对于居正是一个忧虑。西部鞑靼底领导权，属于哪一个？会不会因为俺答之死，全部重新接受土蛮底领导，和朝廷作战？会不会再起一次分裂？分裂也许对于朝廷有利，但是一经分裂，更易促成土蛮扩展底成功，便对于朝廷有害。居正想起俺答底后妻三娘子。十二年以前的事了，因为俺答对于三娘子的迷恋，才有把汉那吉底投降，以后引起封贡底成功，北边底安定；饮水思源，当居正想起国家底坚强和自己底事业，他能忘去三娘子么？三娘子是一根绳索，有了三娘子便可以约束俺答，约束鞑靼。在吴兑总督宣大的时候，三娘子入关进贡，吴兑赠她八宝冠，百凤云衣，红骨朵云裙。真好看！这一套绣花的衣裙，把三娘子迷恋了；究竟还是吴太师好！以后，在朝廷和鞑靼交涉的当中，朝廷底第一个友人便是三娘子。
居正在俺答身死的前后，几次和边镇督、抚谈起：
承示，虏王病笃，今番恐不能起矣。顷报套虏西抢者，知虏王病，亦皆汹汹；况板升之人，素依老酋为主，老酋死，把吉弱，不能抚其众，加以荒旱，诸夷思乱，虏中自此多事矣。那吉忿老酋之分其众，即欲西牧，其智略可知矣。此虏初降，吾抚之甚厚，今当急收之，使与哈酋同心协力，一应贡市事宜，悉如老酋在时行。黄酋病不死，必且诪张为患，公宜乘时厉兵秣马，厚抚战士，为自固之计。老酋若死，虏中有变，随机应策，在我自有余力矣。（书牍十三《答三边总督郑范溪》。按郑洛时为宣大总督，题衔误。）
奉翰示，料度虏情，一一中的，敬服。今日之事，惟当镇静处之，随机应之，勿过为张皇，轻意举动，致令惶惑，兴起事端也。昨督抚欲条议，仆即力止之。俺酋未死数年之前，仆已逆虑及此。诸公但审侦虏情，亟以见教，圣明在上，自有主断也。虏中无主，方畏我之闭关拒绝，而敢有他变！但争王争印，必有一番扰乱，在我惟当沈机处静，以俟其自定。有来控者，悉抚以好语，使人人皆以孟尝君为亲己，然后视其胜者，因而与之，不宜强自主持，致滋仇怨也。（同卷《答大同巡抚贾春宇计俺酋死言边事》）
哈酋与诸部，议论不合，虏中亦须有此情状，乃可施吾操纵之术，今且不可合解之。至于虏妇守孝三年之说，此必不能行者，俟诸酋既集，议论已定，彼一妇人，终当为强者所得耳，何能为乎？顺义恤典，下部议复，仍当从旨中加厚，以示天恩。（同卷《答大同巡抚贾春宇》）
袭王之事，大都属之黄酋，但须将今年贡市事，早早料理，以见表诚悃，而后可为之请封。谚云，“若将容易得，便作等闲看。”务令大柄在我，使之觊望恳切，而后得之，乃可经久。然虏情多变，亦难预设。闻近日哈酋与虏妇及诸酋议论不合，颇为失欢，若果有此，且任其参差变态，乃可施吾操纵之术也。（同卷《答三边总督郑范溪计顺义袭封事》）
安兔吉无知，戕我旗牌，掠我头畜，此等事在亦常有，但此虏王新殁，在我当申严旧约之时，而彼酋乃敢咆哮如此，不一惩之，衅端起矣。既黄酋之子，宜即责黄酋处之。彼方觊承封爵，若其子不能制，他日安能统大众乎？此亦制驭之一端也，幸惟审图之。（同卷《答巡抚萧云峰》。按即陕西巡抚萧廪。）
居正对于鞑靼方面，全是因应。俺答初死，他似有支持把汉那吉的意念。看见那吉底威望不够，他便吩咐沿边督抚静以待动，对于各个候补者，分别给予应得的好感。最后黄台吉继立底形势已成，他不妨支持黄台吉，但是他要黄台吉对于朝廷表示恭顺。册封底权力在朝廷，要服从朝廷，才得到顺义王底尊号。三娘子要守孝三年，也许是穿着百凤云衣的日子多了，汉化底程度加强，所以有这个主张。但是居正所期望于三娘子的，不是她底汉化，而是她底再嫁鞑靼领袖，继续替朝廷做一个控制鞑靼的工具。黄台吉袭封以后，三娘子带着部众走了。黄台吉认定这是父亲底遗产，自己当然有继承的权利，带着部队向西跟逐。宣大总督认定三娘子是一个得力的工具，假如她和黄台吉脱离，失去应有的作用，对于朝廷，便是一种损害，连忙派人和三娘子说：“夫人能和顺义王同居，朝廷底恩赐当然继续不绝，否则只是塞上一个鞑靼妇人，说不上恩赏了。”三娘子这才停下来，重新回到顺义王底怀抱；在明朝人看来，究竟有一些诧异，但是三娘子生活在另外一个环境里，原谈不上这些。
北边的问题解决，东北的问题又来了。万历九年，士蛮和朝廷打过几次仗，但是现在又求和了。居正只要鞑靼继续在分裂的状态里，决不轻易言和，所以和辽东巡抚周流说起：承示，土酋求贡，谅无诈伪。彼盖艳于西虏贡市之利，乘俺酋死，故申前请耳。但辽左地形事势，钱粮、虏情，俱与宣大不同。且俺酋自嘉靖中季，连年求贡，彼时庙谟靡定，迄未之许，至隆庆间，会有那吉来降之事，而彼又执我叛人，遵我约束，因而许之。彼既惬其素志，又啗我厚利，故奉命惟谨。今以土酋之事揆之，其情异矣，遽尔许之，和必不久，徒弛我边备。俟一二年后，观其事机何如，乃可处之。（同卷《答辽东巡抚周乐轩》）
万历十年二月，居正疏请蠲除宿逋，完成一件宿愿。自万历之初，考成法实行以来，赋税方面，经过切实的整顿，国家财政，有了良好的基础，现在已是休养生息的时候了。事先，应天巡抚孙光祜上疏请求相除，居正复信说：“蠲除宿逋，责完新赋，仆久有此意，拟俟皇储大庆，罩恩海内，今皇女生，则事不果矣。大疏即属所司议处，亦可推之各省也。”（书牍十三《答应天巡抚孙小溪》）这时居正只准备从各省推行，还没有整个的计划。十年之初，陕西巡抚萧廪具函居正，再请豁免带征，居正复信说：“承示，带征逋赋，苦累有司，仆亦久知之，目下方欲面奏，请恩蠲豁，不必具疏矣。”（同卷《答谏议萧公廪》）二月间，居正疏称：窃闻致理之要，惟在于安民，安民之道，在察其疾苦而已。迩年以来，仰荷圣慈，轸念元元，加意周恤，查驿传，减徭编，省冗员，惩贪墨：顷又特下明诏，清丈田亩，查革冒免，海内欣欣，如获更生矣。然尚有一事为民病者，带征钱粮是也。所谓带征者，将累年拖欠，搭配分数，与同见年钱粮，一并催征也。夫百姓财力有限，即一岁丰收，一年之所入，仅足以供当年之数，不幸遇荒歉之岁，父母冻饿，妻子流离，见年钱粮尚不能办，岂复有余力完累岁之积逋哉！有司规避罪责，往往将见年所征，那作带征之数，名为完旧欠，实则减新收也。今岁之所减，即为明年之拖欠，见在之所欠，又是将来之带征。如此连年，诛求无已，杼轴空而民不堪命矣。况头绪繁多，年分混杂，征票四出，呼役沓至，愚民竭脂膏以供输，未知结新旧之课，里骨指交纳以欺瞒，适足增豁壑之欲；甚至不才官吏，因而猎取侵渔者，亦往往有之。夫与其敲扑穷民，朘其膏血，以实奸贪之囊橐，孰若施旷荡之恩，蠲与小民，而使其皆戴上之仁哉？昨查户部，自隆庆元年起，至万历七年止，各直省未完带征钱粮一百余万，兵、工二部，马价、料价等项不与焉。而苏、松两府，拖欠至七十余万，盖以彼处税粮原重，故逋负独多，其间固有豪右奸猾，恃顽不纳者，然穷民小户，不能办者亦有之，而有司之令但能行于小民，不能行于豪右，故催科之苦，小民独当之。昨该应天巡抚孙光祜具奏请用，户部以干系国计，未敢擅便议复。臣等窃谓布德施惠，当出自朝廷，若令地方官请而得之，则恩归于下，怨归于上矣。臣等愚见，合无特谕户部，会同兵、工二部，查万历七年以前，节年逋负几何，除金花银两，系供上用，例不议免外，其余悉行蠲免：止将见年正供之数，责令尽数完纳，有仍前拖欠者，将管粮官员，比旧例倍加降罚。夫以当年之所入，完当年之所供，在百姓易于办纳，在有司易于催征，闾阎兔诛求之烦，贪吏省侵渔之弊，是官民两利也。况今考成法行，公私积贮，颇有盈余，即蠲此积逋，于国赋初无所损，而令膏泽洽乎黎庶，颂声溢于寰宇，民心固结，邦本辑宁，久安长治之道，计无便于此者，伏乞圣裁施行。（奏疏十一《请蠲积逋以